Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология



Скачать 293.64 Kb.
Дата26.07.2014
Размер293.64 Kb.
ТипАвтореферат диссертации
На правах рукописи


Новожилова

Мария Владимировна

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию

14.00.27 – хирургия

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Саратов – 2007

Работа выполнена на кафедрах урологии и фармакологии и клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».


Научные руководители:

член – корр. РАМН, профессор Глыбочко Петр Витальевич;

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Перепанова Тамара Сергеевна;

доктор медицинских наук, профессор Блувштейн Григорий Аврамович.
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится 14 ноября 2007г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».
Автореферат разослан ___ октября 2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Г.Н. Маслякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

По результатам современных эпидемиологических исследований в структуре всех причин повышения артериального давления (АД), вторичные артериальные гипертонии (АГ) составляют 20%, причем из них 15-25% - приходится на АГ надпочечникового генеза [Чернышев В.Н. 1998; Калинин А.П. и соавт., 2005; Gordon R.D. et al., 2001]. Наиболее частыми причинами последних являются: первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), опухоли хромаффинной ткани (феохромоцитома, феохромобластома, параганглиома), синдром адреногиперкортицизма (болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром).

По данным современных авторов распространенность первичного гиперальдостеронизма (ПГА) составляет от 0,4 до 15% от всех АГ и от 4 до 30% - от всех вторичных артериальных гипертоний (АГ) [Богатырев О.П., Сергеева Т.В. и соавт., 2001; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Lim P.O. et al., 2000].

За последние несколько десятилетий измененился взгляд на проблему ПГА в целом.

Сейчас совершенно очевидно, что ПГА не является столь редким заболеванием, как считалось раньше, а гиперальдостеронизм - одно из ключевых звеньев патогенеза прогрессирующей и злокачественной АГ, вазоренальной гипертензии, почечно - паренхиматозной гипертонии. Следует отметить, что анализ исследований, проведенных за последние годы, позволяет признать уточнение патогенеза минералокортикоидной АГ. Минералокортикоидный дисбаланс безусловно приводит к нарушению функциональной активности тромбоцитов, а также регуляции системы гемостаза [Устинова С.Е., 1998; Подзолков В.И., 2002; Fardella C.E. et al., 2004].

В случае неопухолевых форм ПГА морфологически надпочечник может напоминать картину, характерную для узелковой гиперплазии. Гистологическая картина гиперплазии коры, окружающей солитарную альдостеронпродуцирующую аденому (АПА), обычно не отличается от гиперплазии у больных с идиопатическим гиперальдостеронизмом (ИГА) и нейроэндокринным вариантом эссенциальной гипертензии. Поэтому можно рассматривать морфологический вариант аденомы с гиперплазией как опухолевую форму гиперплазии. Морфологические изменения при этом в большинстве случаев сводятся к гиперплазии, иногда очаговой, клубочковой зоны коры надпочечника с формированием микроузлов [Казанцева И.А., Калинин А.П. и соавт., 1998; Dobbie J.W.,2001]. При узелковой гиперплазии в надпочечнике отмечается артериопатия сосудов капсулы, сочетающейся с очаговой ишемией или атрофией, а в зоне лучшей перфузии формирующей узелковые образования. Существует мнение, что возможное развитие узелковых изменений в результате сосудистой патологии, ассоциируется с тромбоцитопатиями, в результате чего формируется «порочный круг» АГ [Timaffy M., 2000]. Данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе АПА большое значение имеет повышение свертывания крови, которое обусловлено нарушением баланса факторов, способствующих коагуляции (прокоагулянтов) и препятствующих ей (антикоагулянтов) (Кушлинский Н.Е. и соавт.,1997). Вместе с изучением характера послеоперационного гипотензивного эффекта в научной литературе нашли отражение результаты наблюдений за функциональным состоянием РААС, системы гемостаза и фибринолиза после адреналэктомии у больных ИГА и АПА.

При сравнении основных патобиохимических и функциональных характеристик форм ПГА (АПА и ИГА) в настоящее время авторами показано, что различия между ними носят, главным образом, клинико-биохимический характер. Любой их этих синдромов по отдельным характеристикам близок или даже идентичен другому, поэтому закономерна недостаточная эффективность современных методов лечения ПГА, критериев, используемых при определении показаний к хирургическому лечению ПГА и оценки эффективности такого лечения. В настоящее время нерешенной остается проблема лечения больных с АПА надпочечника. По различным литературным данным, нормализация АД после операции отмечена у 30-70% больных ПГА [Герасименко П.П., 1980; Ветшев П.С. и соавт., 2002; Калинин А.П. и соавт., 2003; Hauss J. et al., 1999].

Спорным остается вопрос об адреналэктомии, как методе лечения ИГА. Даже в случае субтотальной адреналэктомии (полное удаление одного и субтотальная резекция второго надпочечника), нормализация АД и электролитных нарушений наступает не более чем в 25% случаев. Известно так же, что существует такая форма ПГА, как первичная одно- или двухсторонняя диффузная гиперплазия гломерулезы, по своим функциональным характеристикам идентичная АПА. В этом случае абсолютно оправданным является именно хирургическое лечение, эффективность которого подтверждена соответствующими клиническими наблюдениями [Герасименко П.П., 1980; Ветшев П.С. и соавт., 2002; Калинин А.П. и соавт., 2003; Hauss J. et al., 1999].

Медикаментозное лечение больных ПГА в настоящее время представляет определенные трудности в связи с нерешенными вопросами патогенеза заболевания. В литературе имеются сообщения об эффективном применении блокаторов кальциевого транспорта (нифедипин, кордафлес) и ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл). При низкорениновой АГ, обусловленной гиперальдостеронизмом, антагонисты кальция оказывают достаточный гипотензивный эффект [Yokoyama T. et al., 1995]. Низкий уровень активности ренина наряду со сниженной концентрацией ионов кальция в плазме считают предиктором хорошего гипотензивного эффекта при лечении препаратами этого ряда. При использовании ингибиторов АПФ, учитывается тот факт, что в отсутствие высокой рениновой активности ведущим механизмом гипотензивного эффекта становится активация калликреиновой системы, индуцирующей увеличение диуреза и натрийуреза [Чихладзе Н.М., 2001; Маколкин В.И., 2002; Mihailidou A. S. et al., 2004]. Перспективным считается сочетание ингибиторов АПФ с антагонистами кальция при тяжелых формах низкорениновой АГ [Nadar S., Lip G.Y. et al., 2003]. Однако до настоящего времени не разработаны методологические подходы и стандарты фармакотерапии АГ в до– и послеоперационном периоде.


ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ


Совершенствование фармакотерапии резидуальной артериальной гипертензии и нарушений в системе гемостаза и фибринолиза у больных с первичным гиперальдестеронизмом после перенесенной односторонней адреналэктомии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучить особенности системы гемостаза и фибринолиза у больных АПА и ИГА до и после перенесенной односторонней адреналэктомии.

  2. Оценить изменения сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных различных форм ПГА в динамике раннего послеоперационного периода.

  3. Провести сравнительный анализ эффективности применения блокаторов медленных кальциевых каналов (кордафлекс ретард) и ингибиторов АПФ (эналаприла малеат) для лечения резидуальной АГ в послеоперационном периоде больных АПА и ИГА.

  4. Разработать алгоритм рациональной фармакотерапии послеоперационных осложнений у больных ПГА в ранний послеоперационный период.



НАУЧНАЯ НОВИЗНА


Впервые планируется разработать и обосновать схему дифференцированного подбора антигипертензивной терапии у больных ПГА после перенесенной адреналэктомии на основе комплексного изучения системы гемостаза и гемодинамического состояния регионарного кровообращения.

Улучшить результаты лечения больных ПГА планируется за счет разработки критериальных показателей клинической эффективности и безопасности применения блокаторов кальциевых каналов из группы 1,4-дигидропиридинов и ингибиторов АПФ.



ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ


Нами разработана и обоснована схема дифференцированного подбора антигипертензивной терапии у больных ПГА после перенесенной односторонней адреналэктомии на основе комплексного изучения системы гемостаза и гемодинамического состояния регионарного кровообращения. С целью улучшения результатов лечения больных с АГ, обусловленной ПГА, обоснованы критериальные показатели клинической эффективности и безопасности применения блокаторов кальциевых каналов из группы 1,4-дигидропиридинов и ингибиторов АПФ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ


  1. У больных с ПГА в раннем послеоперационном периоде отмечается активация прокоагулянтного, коагулянтного и сосудисто–тромбоцитарного звеньев системы гемостаза и активация системы фибринолиза.

  2. Степень выраженности послеоперационных осложнений в системе гемостаза и фибринолиза зависит от формы ПГА (АПА, ИГА).

  3. Выбор рациональной фармакотерапии у больных резидуальной артериальной гипертензией, обусловленной ПГА после перенесенной односторонней адреналэктомии, должен быть основан на способности лекарственных средств к нормализации АД и коррекции изменений в системе гемостаза.

  4. Применение препарата кордафлекс ретард в дозе 20 мг дважды в сутки у больных с АПА в послеоперационном периоде повышает клиническую эффективность лечения резидуальной АГ.

  5. Комбинация препаратов кордафлекс ретард и эналаприл малеат эффективна у больных с ИГА после перенесенной односторонней адреналэктомии в раннем послеоперационном периоде.



АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ


Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Реабилитационные технологии 21 века» (Саратов, 2006г.), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины», посвященной 80-летию Клинической больницы №3 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава» (Саратов, 2006г.), на заседании Областного научно-практического общества урологов (Саратов, 2006; 2007 гг.).

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ


Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в лечении больных резидуальной АГ при первичном гиперальдостеронизме в клинике урологии и нефрологии Клинической больницы №3 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава»; при обучении студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов на кафедрах урологии и фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в которых отражены основные положения исследования, из них одна в издании, входящем в перечень, утвержденный Высшей аттестационной комиссией.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ


Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 123 отечественных и 95 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ


Данное исследование выполнено на базе кафедр госпитальной хирургии, фармакологии и клинической фармакологии, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» в период с 1980 по 2006 годы. Предметом нашего исследования были результаты оперативного лечения 140 больных, которым была выполнена односторонняя адреналэктомия. Показанием к выполнению адреналэктомии явилось наличие у пациентов первичного гиперальдостеронизма (ПГА), обусловленного альдостеронпродуцирующей аденомой надпочечника (АПА), либо диффузной гиперплазией данного органа при идиопатическом гиперальдостеронизме (ИГА). Из 140 больных, включенных в исследование, больные с АПА составили 44 человека, больные с ИГА – 76 человек, из них женщины составляли 92 человека (74,5%), мужчины – 48 человек (25,5%). Возраст больных составил от 20 до 40 лет (средний возраст – 31,8 года).

Распределение больных с первичной патологией надпочечников (синдромом Кона) по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1

Пол Пол

20-25 лет

26-30 лет

31-35 лет

36-40 лет

Всего

Мужчины

3

7

10

28

48

Женщины

6

13

36

37

92

Итого

9

20

46

65

140

Соотношение АПА надпочечника и диффузной гиперплазии в данном органе представлено на рис.1.



ИГА – 96 случаев (68.5%)

АПА – 44 случая ( 31.5%)

Всего – 140 наблюдений(100%).



Критерии включения в исследование

В исследование были включены больные, у которых АГ сочеталась с гипокалиемией, больные с АГ моложе 45 лет; больные с АГ, резистентной к антигипертензивной терапии в стандартных дозах. У всех пациентов синдром ПГА был подтвержден лабораторно повышением уровня альдостерона крови и снижением активности ренина плазмы (АРП); получено письменное информированное согласие пациента для участия в исследовании.



Критерии исключения из исследования

В исследование не включались больные артериальной гипертензией 3 степени, риск 4; ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией напряжения III – IV функционального класса; сахарным диабетом; гиперкалиемией (сывороточный уровень калия больше 5,7мэкв/л); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; с состояними, которые могли бы повлиять на активность системы гемостаза.

У всех пациентов, включенных в исследование, отмечалась артериальная гипертензия разной степени выраженности. Распределение больных с первичной патологией надпочечника по степени выраженности артериальной гипертензии представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных с ПГА по степени выраженности АГ.

Пол

ПограничнаяАГ

АД 140/149 и 90/94мм. рт. ст.



1 степень АГ АД 150/159 и 90/99мм.рт.ст.

2степеньАГ

АД 160/179 и

100/109мм.рт.ст.


3 степень АГ

АД выше 180 и 110 мм.рт.ст.



Мужчины

4

6

9

18

Женщины

8

12

41

42

Итого

12

18

50

60

Все больные, поступавшие в клинику для хирургического лечения (односторонней адреналэктомии), предварительно были обследованы на амбулаторном этапе. Для выявления синдрома ПГА использовали диагностический алгоритм, разработанный в клиниках факультетской терапии и факультетской хирургии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава». Всем больным (140 пациентов) исходно проводили клиническое обследование, исследовали концентрацию калия в крови, концентрацию альдостерона плазмы (КАП), активность ренина плазмы.

В качестве группы контроля обследовали 20 практически здоровых лиц – студентов 5 курса ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Пациентам с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГА выполнялось полипозиционное УЗИ и КТ. Восемнадцати больным (16,4%), у которых было отмечено расхождение результатов УЗИ и КТ, выполнена МРТ.

В случае обнаружения по результатам КТ или МРТ билатеральной гиперплазии надпочечников, аденом в двух надпочечниках, а так же – малых размеров аденом (менее 2,5см). С целью дифференциальной диагностики АПА и ИГА выполняли маршевую пробу. С этой целью КАП определяли дважды, после ночного сна в положении лежа и затем после четырехчасовой ходьбы. Проба считалась положительной в том случае, если КАП в ортостазе снижалась, не изменялась или повышалась не более чем на 30% от исходного уровня. Положительная маршевая проба свидетельствовала об автономности продукции альдостерона.

Дизайн клинико–фармакологического анализа эффективности антигипертензивных средств различных фармакологических групп и механизмов действия (кордафлекс ретард и эналаприла малеат) у больных АПА и ИГА после перенесенной односторонней адреналэктомии соответствовал стандарту простого открытого рандомизированного исследования в параллельных группах с использованием стандартных доз и схем приема лекарственных препаратов. Кордафлекс ретард фирмы Egis (Венгрия) назначался в дозе до 20 мг дважды в сутки, эналаприла малеат (эналаприл) фирмы ICN Pharmaceuticals (США) – 20 мг в сутки.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Агрегацию тромбоцитов определяли методом, предложенным в 1989 году З.А. Габбасовым и соавт. и разработанным в Кардиологическом научном центре РАМН при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного через интерфейс с IBM – совместимым компьютером. Метод основан на статистическом анализе флуктуаций светопропускания, вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале прибора. Относительная дисперсия таких флуктуаций пропорциональна среднему радиусу и размеру микроагрегатов и отличается от классического турбидиметрического метода Борна (1962г.) в модификации О. Брайена (1966г.) высокой чувствительностью, что делает его пригодным для исследования спонтанной агрегации, агрегации под действием низких концентраций индукторов агрегации и является оптимальным для клинического исследования.

В качестве индуктора агрегации использовали АДФ в концентрациях 1 мкМ и 2,5 мкМ в соответствиис рекомендациями Кардиологическом научном центре РАМН. Все реагенты из набора «Аггристин – тест» фирмы «Reanal» (Венгрия). В качестве растворителя АДФ использовали изотонический раствор натрия хлорида.

Для оценки агрегатограммы определяли следующие показатели:


  1. латентный период – g – отрезок, отсекаемый на оси времени касательной, проведенной к кривой агрегации в точке перегиба;

  2. максимальная скорость агрегации – тангенс угла наклона указанной;

  3. максимальная скорость увеличения агрегатов.

По мнению многих авторов, эта реакция тромбоцитов является отражением процесса активации кровяных пластинок, который сопровождается переходом их от дискоидной формы в сферообразную с образованием псевдоподий, что снижает интенсивность светопропускания среды (Вашкинель В. К., Петров М.Н.,1982);

  1. максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов – максимальное относительное изменение светопропускания в результате агрегации;

  2. средний размер агрегатов( у.е.).

Длительность регистрации процесса агрегации составила 5 минут.

Методы исследования коагуляционного гемостаза:

  1. определение времени рекальцификации плазмы (Bergerhaf, Roka, 1974г.);

  2. определение толерантности плазмы к гепарину (Sigg, г.);

  3. определение протромбинового индекса (Квик, 1970г.);

  4. определение фибринстабилизирующего фактора (Балуда В.П. с соавт., в модификации Котовщиковой М. А. 1968г.),

  5. определение уровня фибриногена по Р. А. Рутберг (1961г.);

  6. уровень антитромбина III по Ю. Кацадзе (1982г.);

Методы исследования системы фибринолиза:

1. естественная фибринолитическая активность крови ( Котовщикова М.А., Кузник Б. И. 1962г.);

2. фибринолитическая активность эуглобулинов ( Kowarzyk Y., 1957г.);

3. активность плазмина и активатора плазминогенеза (Astrup с соавт., 1952г.);

4) уровень плазминогена (Иконникова Е. И. с соавт., 1991г.).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ


Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ SPSS (9,0). Результаты оценены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратического отклонения или в виде % от анализируемой группы. Для оценки достоверности различий между независимыми переменными при нормальном распределении выборки использовали дисперсионный анализ – критерий Стъюдента, позволивший вычислить степень достоверности различий.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ


Нами была изучена динамика показателей коагуляционного гемостаза у больных АПА в раннем послеоперационном периоде (7 и 14 сутки после операции).

Таблица 3.

Динамика показателей АДФ-индуцированной (1 мкМ) агрегации тромбоцитов больных АПА в послеоперационном периоде (М±m)

Показатели

Группа сравнения

(n=20)



Больные АПА после операции (n=44)

1 сутки

7 сутки

14 сутки

Средний размер

агрегатов(у.е.)



10,5±1,2

12,7±1,2

р>0,05


13,5±0,3

р<0,05


12,1±0,7

р>0,05


Максимальная

скорость увели-

чения агрегатов

( у.е. )


20,0±2,5

24,2±0,1

р<0,05


21,2±0,3

р>0,05


19,3±1,4

р>0,05


Максимальная амплитуда

агрегации (%)



40,2±5,4

50,9±2,1

р<0,05


49,3±1,3

р<0,05


45,1±0,8

р>0,05


Максимальная

скорость агре-

гации (у.е.)


40,4±3,5

39,7±0,8

р<0,05


50,3±1,7

р<0,05


46,2±1,0

р<0,05


Латентный (lag)

период (сек)



1,5±0,3

4,1±0,2

р<0,01


4,0±0,2

р<0,01


3,2±0,1

р<0,05


Примечание: р – по сравнению с группой сравнения

Так, выявлено, что время рекальцификации плазмы у больных, перенесших операцию, уже к 5 дню после операции полностью возвращалось к значениям контрольной группы. Время толерантности плазмы к гепарину сохранялось на высоких значениях и на 7 сутки после операции с тенденцией к снижению к 14 дню после оперативного вмешательства. Общая тромбопластическая активность крови частично восстанавливалась лишь к 7 суткам после операции при благоприятном течении послеоперационного периода и тенденции к нормализации АД. Протромбиновый индекс сохраняется на высоких значениях у большинства больных на 7 сутки после операции. К пятым суткам наблюдалась тенденция к стабилизации этого показателя.

Уровень фибриногена в крови в динамике послеоперационного периода характеризовался нормализацией к 7 суткам после операции, что соответствовало изменениям активности фибринстабилизирующего фактора и нормализации АД.

Весьма характерными являются полученные данные по изучению растворимого фибрина и комплексов фибрин-мономера и ПДФ. Отмечено не только нарастание растворимого фибрина и растворимых комплексов его с ПДФ к 7 суткам после операции, но и сохранение статистически достоверно значимого увеличения этих показателей и на 14 сутки после оперативного вмешательства. Следовательно, у больных АПА, перенесших одностороннюю адреналэктомию, в послеоперационном периоде в крови определяются маркеры диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что сопровождается нарушением функции тромбоцитов.

При обследовании группы сравнения мы обнаружили сниженную фибринолитическую активность крови приблизительно у половины больных, лишь у 5% из группы наблюдения фибринолиз был повышен. Изучая естественную фибринолитическую активность цельной крови и фибринолитическую активность плазмы крови мы выявили, что фибринолитическая активность крови в группе больных АПА до операции снижена.

Полученные данные основных показателей системы фибринолиза у больных АПА, перенесших одностороннюю адреналэктомию в динамике послеоперационного периода (7 и 14 сутки после операции) свидетельствуют, что на седьмые сутки после оперативного вмешательства сохраняются аналогичные изменения в исследуемых показателях, что и в первые сутки после операции. При этом естественная фибринолитическая активность крови увеличивается в статистически значимом диапазоне. Продолжала нарастать скорость активации плазминогена. Уровень плазминогена и активность плазмина сохранялись в пределах значений первого дня после операции.

Как указано выше, в группе больных АПА мы обнаружили отчетливое увеличение в плазме крови проактиватора плазминогена. На этом фоне ускоряется лизис активированного стрептокиназой стандартного фибринового сгустка (скорость активации плазминогена). Последнее обстоятельство позволяет предположить, что повышение у больных после односторонней адреналэктомии общего количества проактиватора плазминогена происходит, в основном, за счет его фракции быстрого действия. Эти данные находятся в соответствии с установленным фактом медленного нарастания концентрации (подобно фибриногену) крупнодисперсных белков сыворотки крови, особенно α - и β- фракций.

Следовательно, в процессе развития АПА в ответ на медленное увеличение общей свертывающей активности крови, но, главным образом, в ответ на формирование структурной гиперкоагуляции происходит активация системы ферментативного фибринолиза. Выявленный дисбаланс требует фармакологической коррекции для повышения эффективности терапии АД.

На наш взгляд, благодаря присутствию фибриногена комплексы мономерного фибрина с фибриногеном имеют повышенную чувствительность к тромбину. По этой причине они укорачивают тромбиновое время свертывания плазмы крови и увеличивают ее толерантность к гепарину у больных АПА.

Вполне вероятно, что эти комплексы, ускоряя превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина, усугубляют состояние гиперкоагуляции и могут способствовать сохранению тромботических и гипертензионных состояний у больных АПА после операции.

На основании полученных нами данных мы склонны считать, что у больных АПА после односторонней адреналэктомии постепенно, но достоверно и отчетливо, повышается интенсивность фибринолитических процессов.

В условиях нарастания структурно-функциональных изменений в фибринолитической системе развивается механизм, противодействующий избыточному росту субстрата. При АПА до и после оперативного вмешательства надежность этой системы снижается, обусловливая повышение антитромбиновой и фибринолитической активности крови за счет увеличения активности факторов фибринолиза. Это может способствовать более частым и более скоротечным тромботическим осложнениям, но с другой стороны способствовать формированию более надежной регуляции АД после перенесенной операции.

В динамике послеоперационного периода у больных ИГА на 7 - 14 сутки происходит лишь частичное восстановление функциональной способности кровяных пластинок (по показателям среднего размера агрегатов, максимальной скорости агрегации).

Таблица 4.

Динамика показателей АДФ-индуцированной (1 мкМ) агрегации тромбоцитов больных ИГА в послеоперационном периоде (М±m)

Показатели

Группа сравнения

(n=20)



Больные ИГА после операции (n=96)

1 сутки

7сутки

14 сутки

Средний размер

агрегатов(у.е.)



10,5±1,2

14,3±1,0

р>0,05


12,5±0,2

р>0,05


11,7±0,3

р>0,05


Максимальная

скорость образо-вания агрегатов

( у.е. )


20,0±2,5

25,2±0,3

р>0,05


25,1±0,5

р>0,05


29,8±1,2

р<0,05


Максимальная амплитуда

агрегации (%)



40,2±5,4

45,9±2,4

р<0,05


42,3±2,3

р>0,05


49,3±0,6

р<0,05


Максимальная

скорость агре-

гации (у.е.)


40,4±3,5

54,1±2,4

р<0,05


47,3±1,2

р<0,05


45,2±2,1

р>0,05


Латентный (lag)

период (сек)



1,5±0,3

10,1±1,5

р<0,01


8,8±1,3

р<0,01


5,2±0,2

р<0,05


Примечание: р – по сравнению с группой сравнения.

Однако не происходит полного восстановления агрегационной способности тромбоцитов, так как максимальная степень агрегации, максимальная скорость образования тромбоцитарных агрегатов и продолжительность lag-периода еще не достигли показателей контрольной группы. На этом фоне мы не обнаружили тенденции к быстрой и эффективной стабилизации АД.

Таким образом, клиническое течение ИГА сопровождается статистически достоверно значимыми изменениями показателей АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов. Повышение временных показателей агрегационной активности тромбоцитов были выявлены у больных ИГА до операции, что подтверждает необходимость проведения целенаправленной профилактики возможных тромбогеморрагических и гипертензионных состояний при ИГА уже на этапе предоперационной подготовки. Эти изменения сохраняются в различной степени выраженности и в динамике послеоперационного наблюдения, и лишь частично выравниваясь при благоприятном послеоперационном течении. Также выявлено, что при данном виде оперативного вмешательства наиболее опасным, в связи с возможностью развития тромбогеморрагических, и следовательно, гипертензивных состояний является период первых семи суток после операции.

При исследовании состояния процесса свертывания крови у больных ИГА до и после оперативного вмешательства мы выявили следующие закономерности.

Нами была изучена динамика показателей коагуляционного гемостаза у больных ИГА в послеоперационном периоде (7 и 14 сутки после операции). Так, выявлено, что время рекальцификации плазмы у больных ИГА, перенесших одностороннюю адреналэктомию, уже к 7 дню после операции полностью возвращалось к значениям группы сравнения. Время толерантности плазмы к гепарину на 7 сутки после операции незначительно снижалось. Общая тромбопластическая активность крови частично восстанавливалась лишь к 14 суткам после операции при благоприятном течении послеоперационного периода. Протромбиновый индекс сохраняется на высоких значениях у большинства больных на 7 сутки после операции на фоне повышенного АД.

Следовательно, у больных ИГА в динамике послеоперационного периода в крови сохраняются маркеры скрытого (латентного) диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что отягощает гемостазиологический статус больных, определяя риск возникновения у них тромбогеморрагических осложнений и гипертензивных состояний.

Полученные нами результаты исследования больных ИГА показывают, что изменения в системе свертывания крови характеризуются преимущественным развитием структурной гиперкоагуляции на фоне сохранения маркеров латентного ДВС-синдрома, что требует целенаправленной и дифференцированной фармакологической коррекции системы гемостаза, как на этапах предоперационной подготовки, так и после операции для обеспечения более высокого качества жизни этой категории больных.

Полученные данные основных показателей системы фибринолиза у больных ИГА в динамике послеоперационного периода (7 и 14 сутки после операции) свидетельствуют, что на 7 сутки после оперативного вмешательства сохраняется активация системы фибринолиза, как и в первые сутки после операции. При этом естественная фибринолитическая активность крови увеличивается в статистически значимом диапазоне. Продолжает нарастать скорость активации плазминогена: на 7 сутки после операции. Уровень плазминогена и активность плазмина сохранялись в пределах значений первого дня после операции.

К 14 суткам после операции лишь естественная фибринолитическая активность крови и фибринолитическая активность эуглобулинов плазмы возвращались к значениям группы сравнения.

Таким образом, у больных ИГА в ответ на медленное увеличение общей свертывающей активности крови, но, главным образом, в ответ на формирование структурной гиперкоагуляции, происходит активация системы ферментативного фибринолиза, что предопределяет появление в крови у больных ИГА маркеров диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (комплексов фибрин-мономера, продуктов деградации фибрина и фибриногена) и возможность возникновения тромбогеморрагических осложнений и артериальной гипертензии, что определяет необходимость дополнительной медикаментозной коррекции этих состояний.

Проведенная нами оценка гемостазиологического статуса больных, страдающих идиопатическим гиперальдостеронизмом, показала, что наиболее существенные изменения в системе гемостаза касаются сосудисто-тромбоцитарного звена. Усиление агрегационной активности тромбоцитов может быть обусловлено активацией фосфогеназы А2, которая вызывает отщепление арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов и превращает ее в тромбоксан А2. Последний принимает непосредственное участие в осуществлении агрегации кровяных пластинок. Полученные данные подтверждают одну из ключевых ролей в тромбогенезе и повышении артериального давления сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных ПГА.

Необходимо отметить, что результат его воздействия на агрегационную активность тромбоцитов носит разнонаправленный характер и связан с влиянием на биосинтез простациклина Pg I2 сосудистой стенкой и тромбоксана А2 (ТХ А2) тромбоцитами. Следовательно, в схему медикаментозной коррекции артериальной гипертензии больных после перенесенной адреналэктомии целесообразно подобрать эффективное средство, как снижающее АД, так и влияющее на агрегационную активность крови.

В связи с этим, в наших исследованиях мы провели сравнительный анализ эффективности наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств, влияние которых на агрегационные свойства тромбоцитов также описаны.

В связи с вышеизложенным следующим этапом наших исследований явилось проведение сравнительного анализа эффективности антигипертензивных средств различных фармакологических групп и механизмов действия (кордафлекс ретард и эналаприла малеат) у больных АПА и ИГА после перенесенной односторонней адреналэктомии.

На основании полученных данных нами показано, что прием антигипертензивных средств кордафлекс ретард и эналаприл является рациональным и эффективным. При этом назначение кордафлекса ретард в дозе 20 мг два раза в день является эффективным не только для стабилизации АД, но и для влияния на агрегационную активность тромбоцитов и показатели сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Назначение эналаприла в дозе 20 мг в сутки у больных АПА после перенесенной односторонней адреналэктомии также является эффективным и целесообразным. При проведении сравнительного анализа эффективности кордафлекса ретард и эналаприла у больных АПА после оперативного вмешательства выявили следующие закономерности. Назначение кордафлекса ретард наиболее эффективно в ранний послеоперационный период, при этом уже к 7 суткам выявляется тенденция к стабилизации АД и снижение агрегационной активности тромбоцитов и прокоагулянтных свойств крови, прием эналаприла наиболее показан в поздний послеоперационный период. По механизму влияния изучаемых препаратов на агрегационные свойства тромбоцитов обнаружено, что кордафлекс ретард в большей степени оказывает влияние на кинетические характеристики агрегационного процесса, в то время как эналаприл на временные показатели агрегации.

При проведении сравнительного анализа дезагрегантного действия антигипертензивных препаратов различных фармакологических групп обнаружено, что наиболее эффективным антигипертензивным средством у больных ИГА после оперативного лечения является эналаприл в дозе 20 мг в сутки. После короткого курса эналаприла отмечалось достоверное снижение показателей АДФ - ндуцированной агрегации тромбоцитов. Однако при этом не отмечено достовернозначимой стабилизации АД. При изучении показателей коагуляционного гемостаза отмечено снижение уровня фибриногена и растворимого фибрина, а также уменьшение времени рекальцификации плазмы, толерантности плазмы к гепарину, тромбопластической активности, активности фибрин стабилизирующего фактора, комплексов фибрин-мономера и ПДФ. При этом значение эналаприла в течение 3 дней до операции в большинстве случаев определяет необходимость дополнительного подбора и проведения антигипретензивной терапии в послеоперационном периоде. На фоне приема кордафлекса ретард в дозе 20 мг дважды в сутки процент снижения показателей агрегации тромбоцитов, а также изменений параметров коагуляционного гемостаза был меньшим.



Необходимо отметить, что проведение антигипертензивной терапии у больных АПА и ИГА после оперативного лечения в раннем послеоперационном периоде оказывается клинически эффективной как со стороны стабилизации АД, так и со стороны агрегационный свойств крови только у больных АПА. У пациентов ИГА при проведении гемостазиологического контроля антигипертензивной терапии изученные показатели лишь в 20% наблюдений соответствовали показателям группы сравнения, у больных АПА в раннем послеоперационном периоде эти значения были достоверно значимы и стабильны в 80% наблюдений и не требовали в данный период наблюдения дополнительной коррекции АД, коагуляционных и агрегационных свойств крови либо коррегировались применением одного гипотензивного препарата (кордафлекс ретард). У больных с ИГА, учитывая выраженные и стойкие изменения в системе сосудисто–тромбоцитарного звена и фибринолиза, требуется более длительная и комбинированная антигипертензивная терапия (кордафлекс ретард и эналаприл малеат).



ВЫВОДЫ

  1. У больных ПГА (АПА и ИГА) до – и после перенесенной односторонней адреналэктомии имеют место изменения в системах гемостаза и фибринолиза в сочетании с АГ, требующие адекватной фармакологической коррекции.

  2. Активация сосудисто – тромбоцитарного звена системы гемостаза (увеличение среднего размера агрегатов, максимальной скорости агрегации, максимальной амплитуды агрегации) являются патогенетическими механизмами резидуальной АГ у больных ПГА.

  3. Степень выраженности изменений показателей системы гемостаза и фибринолиза (толерантность плазмы к гепарину, тромбопластическая активность, фибриноген, комплексы фибрин-монометр и ПДФ) находятся в прямой зависимости от клинической формы ПГА (АПА или ИГА).

  4. Изменения показателей системы гемостаза и фибринолиза при ИГА, выявленные в послеоперационном периоде, требуют адекватной фармакологической коррекции.

  5. Применение препаратов кордафлекс ретард в дозе 20 мг дважды в сутки и эналаприл малеат – 20 мг в сутки повышают клиническую эффективность терапии резидуальной АГ при ПГА в п\о периоде.

  6. Применение комбинированной фармакотерапии (кордафлекс ретард и эналаприл малеат) у больных с ИГА в послеоперационном периоде способствует как нормализации АД, так и коррекции нарушений в системах коагуляционного гемостаза и фибринолиза.

Практические рекомендации

  1. Для стратификации рациональной фармакотерапии резидуальной АГ у больных ПГА в послеоперационном периоде целесообразно учитывать изменения системы гемостаза и фибринолиза.

  2. Назначение антигипертензивных средств для лечения резидуальной артериальной гипертонии у больных с ПГА необходимо производить с учетом клинической формы заболевания (АПА или ИГА).

  3. Для рациональной фармакотерапии резидуальной АГ у больных с ИГА в послеоперационном периоде обосновано применение комбинированной антигипертензивной терапии (кордафлекс и эналаприл) в связи с более выраженными изменениями сосудисто–тромбоцитарного звена, системы гемостаза и фибринолиза.


Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Новожилова, М.В. Трудности диагностики гормонально–активных опухолей надпочечникового происхождения / А.Б. Полозов, Б.И. Харитонов, М.В. Новожилова //Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 11-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. - Челябинск. - 2000.- С. – 354-361.

  2. Результаты хирургического лечения синдрома артериальной гипертензии надпочечникового происхождения / А.Б. Полозов, М.Н. Солун, М.В. Новожилова, Н.В. Оглоблин // Актуальные вопросы эндокринологии: Матер. 3-й Всероссийской научно – практической конференции. - Пермь. - 2000. – С.- 215.

  3. Новожилова, М.В. Результаты хирургического лечения вазоренальной гипертензии / А.Б. Полозов, И.А. Кирасиров, М.В. Новожилова // Сборник трудов Санкт- Петербургского нефрологического семинара. - Санкт-Петербург. - 2001. – С.- 505.

  4. Новожилова, М.В. Результаты оперативного лечения пациентов с различными формами артериальной гипертонии надпочечникового генеза/ А.Б. Полозов, М.Н. Солун, М.В. Новожилова// Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 11-го (13) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии.- Санкт – Петербург. - 2003. – С. –221-223.

  5. Новожилова, М.В. Надпочечники и артериальная гипертония/ А.Б. Полозов, М.Н. Солун, М.В. Новожилова //Атеросклероз и сахарный диабет: Сб. науч. Трудов, посвященный 100–летию со дня рождения Л.С. Шварца. – Москва. - 2003. – С. –75 -77.

  6. Новожилова, М.В. Хирургическое лечение гормонально – активных опухолей надпочечников /Новожилова М.В.// Реабилитационные технологии 21 века: Сб. науч. трудов Межрегиональной научно–практической конференции с международным участием. – Саратов. - 2006. – С. – 78-79.

  7. Новожилова, М.В. Оптимизация хирургического лечения больных с гормонально–активными опухолями надпочечников /П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов, М.В. Новожилова // Саратовский научно – медицинский журнал. - 2007. - №3. – С. - 78-79.

  8. Новожилова, М.В. Оптимизация хирургического лечения больных с гормонально – активными опухолями надпочечников / П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов, М.В. Новожилова // Саратовский научно – медицинский журнал. 2007. - №4. – С. – 5-7.
Список принятых сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АПА - альдостеронпродуцирующая аденома

АРП - активность ренина плазмы

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИГА - идиопатический гиперальдостеронизм

КАП - концентрация альдостерона плазмы

КТ – компьютерная томография

МРТ - магнитнорезонансная томография

ПГА - первичный гиперальдостеронизм

ПДФ – продукты дегродации фибрина - фибриногена

РААС – ренин-ангеотензин-альдестероновая система

Подписано в печать 19.09.2007 г.…Формат 60841/16.



Объем – 1печ.л. Тираж 100. Заказ №




Отпечатано в типографии:

Похожие:

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconОптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда 14. 00. 06 кардиология 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Ведущая организация: фгу «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ
Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconИнформационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconКонденсированные бензимидазолы новый класс каппа-опиоидных агонистов 14. 03. 06. фармакология, клиническая фармакология

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconПроизводные бензимидазола модуляторы рецепторов биологически активных веществ 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconЗакономерности и особенности ранозаживляющей активности новых фармацевтических композиций при термическом ожоге в эксперименте на животных 14. 03. 06- фармакология, клиническая фармакология

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconИнтероцептивные эффекты психотропных препаратов 14. 00. 25-фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гу нии фармакологии имени В. В. Закусова Российской академии медицинских наук
Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconОбщие вопросы клинической фармакологии
КФ. Определение понятий «фармакология», «клиническая фармакология», «фармакотерапия», основные различия. Терминология. Государственная...
Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconФармакологическая регуляция функционального состояния макрофагов при иммунном ответе 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте фармакологии со рамн
Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconРазработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений Когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте физиологически активных веществ ран
Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология iconПрименение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссии у больных героиновой наркоманией 14. 00. 45 наркология 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Применение антагониста опиоидных рецепторов налтрексона для стабилизации ремиссии у больных героиновой наркоманией
Разместите кнопку на своём сайте:
ru.convdocs.org


База данных защищена авторским правом ©ru.convdocs.org 2016
обратиться к администрации
ru.convdocs.org