Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли



Скачать 111.49 Kb.
Дата13.05.2013
Размер111.49 Kb.
ТипДокументы

ИНДУКТОР АПОПТОЗА ГА-40 В СХЕМАХ ТЕРАПИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли




Л.П. Чибисов, В.А. Болдырева, З.В. Шепиль

Луганский областной онкологический диспансер

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии.

По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371 000 новых случаев РШМ и ежегодно от него умирают 190 000 женщин. Большинство случаев РШМ (78 %) встречается в развивающихся странах, где он является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака [1].

Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в Латинской Америке, Африке, Южной и Юго-Восточной Азии; минимальные - в Китае и Западной Азии. В развитых странах Европы и Америки стандартизованные показатели относительно низки - менее 14 ‰. В странах Европейского союза они колеблются в диапазоне от 7 до 15 ‰.

Начиная с 1997 года в Украине отмечается незначительный, но постоянный рост заболеваемости РШМ, тогда как в развитых странах в последние годы наблюдается обратная тенденция. В 2005 году уровень заболеваемости составил 18,7 случая на 100 тыс. населения. Следует отметить, что за последние 25 лет (до нынешнего всплеска) уровень заболеваемости РШМ постоянно снижался, в 1991 году он составлял 16,7 случая на 100 тыс. населения. Настораживает не только высокий показатель заболеваемости в нашей стране, но и рост количества случаев поздно диагностированного РШМ, а также случаев заболевания молодых и даже юных пациенток. Около 20 % больных со впервые выявленными случаями РШМ погибают в течение 1 года, так как опухоль выявляется поздно и рассчитывать на излечение не приходится. Региональная распространенность РШМ в Украине достаточно равномерна, несколько более высокий уровень заболеваемости регистрируется в южных областях [14].

РШМ - это визуальная форма заболевания, поэтому возможности раннего его выявления практически не ограничены. Для этого достаточно правильного использования доступных и информативных методов морфологической и эндоскопической диагностики. Кроме того, своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых процессов в шейке матки позволяют предотвратить развитие РШМ.


Проведенные специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного РШМ: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, курение табака, иммунодефицит, недостаток в пище витаминов А и С, возможное использование оральных контрацептивов и др. [10, 11].

Наибольшее значение в индукции опухолевого роста отводят вирусам. В 70-е годы в качестве канцерогенного агента рассматривали вирус простого герпеса 2-го серотипа (HSV-2), однако 20-летний опыт исследования роли этого вируса не позволил прийти к позитивному заключению [3]. Этот вирус, возможно, в ассоциации с цитомегаловирусом, бактериями и простейшими может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации.

В 1980-1990 гг. была четко показана связь вируса папилломы человека (HPV) с дисплазией и плоскоклеточным РШМ. С помощью методов гибридизации было установлено, что 80-100 % РШМ содержат ДНК HPV. Была выявлена грубая корреляция между частотой РШМ и выявляемостью HPV в популяции [4, 5]. Причем при плоскоклеточном РШМ чаще всего (более чем в 50 % наблюдений) встречался HPV 16-го типа, тогда как HPV 18-го типа чаще ассоциировался с аденокарциномой и низкодифференцированным РШМ [2].

В 95 % наблюдений HPV локализуется в зоне переходного эпителия, где и возникает около 90 % дисплазий, которые относятся к предраку шейки матки. Именно предраковые заболевания, при которых определяются HPV 16-го и 18-го типов, имеют наибольший риск перехода в инвазивный РШМ [12].

Неуклонный рост запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РШМ [2].

Вопрос о лечении РШМ в зависимости от стадии заболевания в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов. Вместе с тем в связи с более молодым возрастом больных РШМ по сравнению с теми, у кого имеет место другая локализация гинекологического рака, остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении.

К органосохраняющим операциям при РШМ относятся: конусовидная электроэксцизия, ножевая конизация и ампутация шейки матки, лазерная и ультразвуковая конусовидная эксцизия, радиохирургический метод (сургитрон).

Вместе с тем органосохраняющее лечение должно быть радикальным и выполняться только при определенных условиях: минимальной инвазии опухоли в строму (до 2-3 мм); отсутствии инвазии в сосуды и отсутствии опухоли по краю резекции; плоскоклеточном раке (высоко- или умереннодифференцированном); возрасте до 40 лет; наличии в клинике опытного морфолога; возможности динамического наблюдения. Выполнение таких операций возможно только в специализированных стационарах.

Учитывая увеличение показателей запущенности, более автономное и агрессивное течение РШМ, особенно у молодых женщин, по сравнению с гормонозависимыми опухолями гениталий, в настоящее время все шире изучаются возможности внедрения в клиническую практику лекарственной терапии и ее сочетания с лучевым и хирургическим лечением больных РШМ.

Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию [6, 7].

Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного РШМ T1B2, T2AB N0-1M0 позволяет повысить операбельность этой категории больных до 85 % и при этом удалить потенциально резистентные метастатические очаги, снизить частоту рецидивов на 18 % и частоту выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах на 17 %. Все это значительно увеличивает безрецидивную выживаемость [6, 8, 9].

Адъювантная химиотерапия после окончания комбинированного лечения показана при наличии неблагоприятных прогностических признаков: метастазов в лимфатические узлы таза, распространения опухоли за пределы органа. Проведение химиотерапии после сочетанного лучевого лечения не всегда оправдано, так как после лучевой терапии возникает фиброз ткани; облучение снижает резервы костного мезга, и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков; возможно возникновение перекрестной резистентности, нарушение функции почек.

Подводя итоги всему изложенному выше, планирование лечения больных РШМ в зависимости от стадии целесообразно осуществлять следующим образом:

Tis, T1a1N0M0

- женщинам репродуктивного возраста при отсутствии поражения сосудов и других неблагоприятных факторов (см. показания к органосохраняющему лечению) показано выполнение органосохраняющей операции;

- при противопоказаниях к органосохраняющей операции и женщинам в пре- и постменопаузе целесообразно выполнение экстирпации матки, вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной (после 45 лет выполняется экстирпация матки с придатками);

- при противопоказаниях к операции - внутриполостная ЛТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр.

T1a2N0M0


- расширенная экстирпация матки, вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной;

- при противопоказаниях к операции - сочетанная ЛТ по общепринятой методике.

T1a2N1M0


- при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза показано наружное облучение малого таза.
 T1b1N0M0

- при величине опухоли на шейке матки менее 1 см и глубине инвазии менее 1 см достаточно выполнения расширенной экстирпации матки с придатками или без придатков в зависимости от возраста больной; при сохранении яичников целесообразна их экспозиция в верхние отделы брюшной полости, чтобы при необходимости проведения послеоперационной лучевой терапии они не попали в зону облучения;

- при величине опухоли более 1 см и глубине инвазии более 1 см, а также при низкодифференцированном раке после операции показано наружное облучение малого таза;

- при противопоказаниях к операции - сочетанная ЛТ по общепринятой методике.
 T1b1N1M0

- при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза целесообразно проведение наружного облучения с еженедельным введением цисплатина на протяжении всего курса лучевой терапии.
 T1b2N0M0

- наружное или внутриполостное облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр с последующей расширенной экстирпацией матки с придатками;

- при низкодифференцированном раке и глубокой инвазии показано послеоперационное облучение малого таза в СОД 30 Гр;

- при противопоказаниях к комбинированному лечению - сочетанная ЛТ по общепринятой методике.
 T1b2N1M0

- при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза - послеоперационное наружное облучение малого таза с еженедельным введением цисплатина или адъювантная химиотерапия.
 T2aN0M0, T2bN0M0

- при поражении только сводов влагалища и небольших пришеечных инфильтратах - наружное или внутриполостное облучение до СОД 30 Гр с последующей операцией - расширенной экстирпацией матки с придатками;

- при большем поражении влагалища и выраженных инфильтратах в параметрии (не достигающих стенок таза) возможно проведение неоадъювантной химиотерапии и наружного облучения или ХЛЛ с оценкой эффекта и возможности проведения операции - расширенной экстирпации матки с придатками;

- при глубокой инвазии, низкодифференцированном раке - послеоперационное облучение;

- при противопоказаниях к комбинированному лечению - сочетанная ЛТ с еженедельным введением цисплатина.
 T2aN1M0, T2bN1M0

- при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза - послеоперационное облучение с еженедельным введением цисплатина;

- при выявлении метастазов и противопоказаниях к комбинированному лечению - ХЛЛ и в последующем решение вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии.
 T3aN0M0, T3bN0M0

- ХЛЛ.

T3ab1N1M0

- ХЛЛ с последующим решением вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии.
 T4aN0-1M0, T4bN0-1M1

- ХЛЛ по индивидуальному плану. 

 В Луганской области заболеваемость раком шейки матки составила в 2005 году 16,9 случая на 100 тыс. населения [15]. В Луганском областном онкологическом диспансере сочетанная лучевая терапия проводится примерно 75 % пациенток с этим диагнозом. Тактика лечения определяется распространенностью опухолевого процесса, отсутствием или наличием негативных факторов прогноза заболевания.

 Одним из важнейших современных направлений в лучевой терапии гинекологических злокачественных опухолей продолжает считаться направленное моделирование исходной радиочувствительности опухолевых клеток с обеспечением протективного эффекта на здоровые органы и ткани, окружающие опухоль. Увеличение скорости регрессии опухоли имеет реальные клинические перспективы, так как уменьшение линейных размеров и объемов опухоли обеспечивает улучшение локального статуса и повышает показатель первичной излеченности [14]. Для повышения эффективности лечения больных раком шейки матки мы применили антинеопластический препарат, индуктор апоптоза, полипептидный комплекс ГА-40.

 В данной работе мы стремились оценить эффективность полипептидного комплекса ГА-40, выделенного из экстракта купены кольцевидной (Polgonatum varticillatum) в клинических условиях при лечении больных, получающих лучевую терапию по поводу рака шейки матки.

 Злокачественные опухоли относятся к группе заболеваний, генез которых имеет отношение к подавлению апоптоза. Интерес к этой проблеме неуклонно растет. Отмечается, что апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не затрагивает их окружение, не приводит к формированию вокруг поврежденных клеток очага воспаления, как при некрозе. Комплекс полипептидов препарата ГА-40 взаимодействует с мембранными структурами атипичных клеток и инициирует механизм апоптоза. ГА-40 избирательно усиливает противоопухолевый иммунитет путем увеличения количества антителообразующих клеток и достоверного повышения продукции интерферона гамма. Препарат усиливает продукцию фактора некроза опухоли альфа (TNFα) при взаимодействии с мембранными структурами мононуклеарных клеток, а также оказывает мощное антиоксидантное действие, чем компенсирует токсические эффекты проводимой лучевой и химиотерапии [16].

 За период с июня по ноябрь 2007 года мы выбрали девять пациенток с диагнозом «рак шейки матки» 2-й стадии T2bN0M0 и 2-й стадии T2bN1M0, ІІ клиническая группа. Пяти пациенткам был назначен ГА-40 в рекомендуемой дозе 2 мкг на 1 килограмм массы тела, суммарная доза колебалась от 140 до 160 мкг. Инъекции проводились 1 раз в сутки, в 19 часов, на протяжении 21 дня [17]. Четыре пациентки получали сочетанную радиотерапию без назначения ГА-40.

 У больных, которым был назначен ГА-40, исходное состояние иммунной системы оценивалось с помощью иммунограммы перед началом лечения. После завершения терапии также оценивали состояние иммунной системы. Мы определяли 8 показателей: зрелые Т-клетки, Т-хелперы, Т-киллеры супрессоры, натуральные киллеры, В-клетки, IgM, IgA, IgG. У трех больных перед началом лечения была отмечена иммунодепрессия: снижение количества Т-хелперов, Т-киллеров супрессоров и натуральных киллеров. У двух пациенток - повышение IgA. После окончания курса ГА-40 отмечена нормализация показателей работы иммунной системы у четырех пациенток из пяти, у которых отмечался несколько сниженный уровень показателей натуральных киллеров и сохранялись повышенные показатели IgM и IgА, что может быть объяснено наличием воспалительных процессов после проведенной лучевой терапии. В процессе лечения у больных не было отмечено возникновения анемий и лейкопений, и, несмотря на распространенный опухолевый процесс, токсические эффекты не отмечались. Данные иммунограмм представлены в табл. 1.

Как говорилось выше, в данную работу мы включили 9 пациенток, 5 из которых перед началом лучевой терапии получили курс лечения ГА-40. Перед началом лечения у всех 9 пациенток опухоль поражала шейку матки, у 6 из них - с переходом на своды влагалища и параметрий. При этом у 2 больных были обнаружены метастазы в тазовых лимфоузлах.

4 пациентки получали лучевую терапию без предварительного применения ГА-40. У 3 из них зафиксирован регресс опухоли с сокращением объема опухолевой ткани на 20-30 %, обнаружены единичные очаги некротизации и склероза. У одной пациентки клинически и по данным УЗИ объем опухоли сократился незначительно, размеры пораженных лимфоузлов не уменьшились. При этом курс лучевой терапии 2 пациентки переносили с возникновением явлений выраженной интоксикации, которые приходилось купировать симптоматически.

При оценке локального статуса после окончания курса лучевой терапии на фоне использования индуктора апоптоза ГА-40 у 3 больных отмечался выраженный регресс опухоли клинически и по данным УЗИ: на 60-90 % сократился объем опухолевой ткани, проявились очаги некротизации и склероза. У 2 пациенток опухоль уменьшилась на 30 %, лимфоузлы с метастазами - на 30-40 %. Курсы лучевой терапии пациентки перенесли удовлетворительно, проявлений интоксикации не наблюдалось.

Таким образом, при использовании индуктора апоптоза ГА-40 у больных, получавших сочетанную лучевую терапию, мы отметили выраженный лечебный эффект и отсутствие явлений интоксикации. В то же время лучевая терапия без предварительного курса ГА-40 оказалась менее эффективной, наблюдались побочные эффекты.

Очевидно, что приведенная выше информация не является статистически достоверной в связи с малым количеством наблюдений, однако, основываясь на полученных результатах, считаем целесообразным применение препарата ГА-40 с дальнейшим мониторингом иммунологических показателей пациентов. Дополнительные результаты будут представлены в последующих публикациях.
Литература

 

1. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0/IARC Cancer Base № 5. - Lyon: IARC Press, 2001.

2. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ. онкол. - 2002. - 3 (3).

3. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. - Кишинев: Штиинца, 1991.

4. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer statistics Ca Cancer // J. Clin. - 1999. - 49 (1).

5. Cancer: Principes and Practice of Oncology / Ed. by V.T. Devita, S. Hellvan, S.A. Rosenberg. - 5th Edition. - 1997.

6. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкол. - 2002. - 3 (3).

7. Rose P.G. Locally advanced cervical carcinoma. The role of chemoradiation // Semin. Oncol. - 1994. - 21 (1).

8. Bloss J.D., Lucci J.A. et al. A phase II trial neoadjuvant chemotherapy prior to radical hysterectomy and/or radiation therapy in the management of advanced carcinoma of the uterine cervix // Gynecol. Oncol. - 1995. - 59.

9. Benedetti-Panici P., Greggi S. et al. UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) or radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer: multivariate analysis of prognostic factors // Gynecol. Oncol. - 1994. - 41.

10. Kruse A.J., Skaland I., Janssen E.A. et al. Quantitative molecular parameters to identify low-risk and high-risk early CIN lesions: role of markers of proliferative activity and differentiation and Rb availability // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2004. - V. 23, № 2. - P. 100-109. 

11. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. - 2004. - V. 111, № 2. - P. 278-285. 

12. Wang J.L., Zheng B.Y., Li X.D. et al. Predictive significance of the alterations of p16 INK4A, p14ARF, p53, and proliferating cell nuclear antigen expression in the progression of cervical cancer // Clin. Cancer. Res. - 2004. - V. 10, № 7. - P. 2407-2414.

14. Воробьева Л.И. Рак шейки матки в Украине: как защитить женщин // Здоровье Украины. - 2006. -№ 4.

15. Рак в Украине 2004-2005 гг. Бюллетень национального канцер-реестра Украины / Институт онкологии АМН Украины. - К., 2006. - С. 39-40.

16. Литвиненко А.А., Коноваленко В.Ф. ГА-40 - новый индуктор апоптоза в Украине // Новости медицины и фармации. - 2007. - № 17 (223). - С. 10-11.

17. Инструкция по медицинскому применению препарата ГА-40.

Похожие:

Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconРак шейки матки
В мире рак шейки матки ежегодно диагностируется почти у 0,5 миллиона женщин, а каждые 2 минуты от рака шейки матки умирает 1 женщина...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconРак шейки матки
Рак шейки матки — одна из самых распространённых локализаций рака во многих странах: на его долю приходится около 25% от всех опухолей...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconРоль радиомодификаторов при лучевом методе лечения рака шейки матки
Среди онкологических заболеваний женского населения рак шейки матки продолжает оставаться на первом месте в структуре злокачественных...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconПрогнозирование и профилактика рака шейки матки в репродуктивном возрасте
Унанян А. Л., Сидорова И. С., Киселев В. И., Залетаев Д. В., Кадырова А. Э., Рзянина Ю. А
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconХерсонська обласна наукова
Болгова Л. С. Проблемные вопросы современной организации цитологического скрининга рака шейки матки в Украине /Л. С. Болгова //Репродуктивное...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconНовые подходы к дифференцированной терапии впч-поражений шейки матки у женщин
В этом ракурсе очень важно определение онкогенного потенциала вируса, т к именно это определяет необходимость консервативной или...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconКлинико-морфологическая оценка зффективности протефлазида при лечении больньіх с цервикальньіми нитраэпителиальньіми неоплазиями н. Н. Волошина, Т. П. Кузнецова, Ю. А. Шатовский
Ые интраэпителиальные неоплазии (цин) развиваются на фоне папилломавирусной (пви) и герпетической (ГИ) инфекции, которые отличаются...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconЛучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза) 14. 01. 12. Онкология 14. 01. 13. Лучевая диагностика, лучевая терапия
Защита диссертации состоится «17» июня 2010 г на заседании диссертационного совета (Д. 001. 017. 01) в Учреждении Российской академии...
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconМедицинской помощи больным воспалительными болезнями шейки матки, влагалища и вульвы
Стандарт медицинской помощи больным воспалительным и болезнями шейки матки, влагалища и вульвы
Индуктор апоптоза га-40 в схемах терапии рака шейки матки: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли iconЛазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки. 14. 01. 17 хирургия 14. 01. 12 онкология
Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки
Разместите кнопку на своём сайте:
ru.convdocs.org


База данных защищена авторским правом ©ru.convdocs.org 2016
обратиться к администрации
ru.convdocs.org