Клинико-генеалогическая характеристика семейных проявлений синдрома дисплазии соединительной ткани сердца 14. 01. 08 педиатрия

На правах рукописи

14.01.08 - педиатрия

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Ставрополь – 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Калмыкова Ангелина Станиславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Федько Наталья Александровна

доктор медицинских наук, профессор

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_____» ___________________ 2011 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

Д 208.098.01, доктор

медицинских наук, профессор А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы внимание педиатров сосредоточено на важной, но вместе с тем недостаточно изученной проблеме – дисплазия соединительной ткани. Уникальность структуры соединительной ткани создает условия для возникновения огромного числа ее аномалий и заболеваний, вызванных воздействием экзогенных и эндогенных факторов в период онтогенеза (Земцовский Э. В., 2007; Гнусаев С.Ф., Белозеров Ю.М., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009; M. Oti, H.G. Brunner, 2006). Распространенность патологии сердечно-сосудистой системы у детей за последнее десятилетие увеличилась почти в 2 раза (Шаробаро В.Е., Сорокина Л.А., Ивлева Е.П., 2009). Достаточно высок и удельный вес сердечно-сосудистой патологии в структуре детской инвалидности (Зелинская Д.И., 1999, Шаробаро В.Е., Сорокина Л.А., Ивлева Е.П., 2009).

Проблема дисплазии соединительной ткани вызывает в последнее время большой интерес врачей-практиков в связи с увеличением частоты встречаемости пациентов с данной патологией – от 26 до 80 % в зависимости от группы исследования (Земцовский Э. В., Парфенова Н. Н., Малеев Э. Г., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009).

В развитии дисплазии соединительной ткани ведущее значение имеют мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, ответственных за формирование компонентов матрикса, а также ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза. Существует целый комплекс причин, вызывающих нарушение построения коллагена, что позволяет определить синдром дисплазии соединительной ткани (СДСТ) как патологию полигенно-мультифакторной природы: патология у матери во время беременности (токсикоз, воздействие физических факторов на плод, острые вирусные и бактериальные заболевания, обострение хронических заболеваний, патология плаценты и плацентарного кровотока, неполноценное питание матери), нарушение экологической обстановки, наследственные заболевания, отсутствие активного здорового образа жизни, стрессы, нарушение обмена микроэлементов (Трисветова Е.Л., Юдина О.А., 2003; Яковлев В.М., Глотов А.В., Ягода А.В., 2005; Земцовский Э. В., 2007; Балдаев А.А., Чемоданов В.В., Шниткова Е.В., 2008; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009; Steinmann B., Royce P.M., Superti-Furga A., 2002). Это объясняет полиморфизм клинических признаков СДСТ.

СДСТ – проявление нарушения развития органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетического измененного фибриллогенеза, что приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде морфофункциональных нарушений висцеральных или локомоторных систем (Яковлев В.М., 1994, Земцовский Э.В., 2007).

Диспластические изменения могут быть обусловлены и воздействием экзогенных факторов: неблагоприятной экологической обстановкой, неадекватным питанием и стрессами (Кадурина Т.И., 2000; Кадурина Т. И., Горбунова В. Н., 2007). Имеются сведения о роли в формировании дисплазии соединительной ткани нарушения магниевого обмена в организме: подтвержден дефицит магния при первичном пролапсе митрального клапана (Lichodziejewska B., Klos J., Rezler J. et al., 1997).Все более четко определяется связь между кардиологической патологией у детей и их родителей, наследственная предрасположенность ко многим кардиологическим заболеваниям, что требует новых подходов к их профилактике (Кадурина Т.И., 2000; Пацева Н.П., 2008; Гладких Н.Н., 2009; Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009).

Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных проблеме дисплазии соединительной ткани сердца, в литературе практически отсутствуют данные о семейных проявлениях СДСТ, работы посвященные определению аутоантител к коллагену у детей с СДСТС единичные и данные неоднозначны. Недостаточно изучена генеалогическая характеристика семей, имеющих детей с СДСТС.

Все вышеизложенное определило актуальность проблемы и послужило предметом настоящего исследования.

Цель: выявить семейные проявления синдрома дисплазии соединительной ткани и определить специфические показатели обмена коллагена с целью ранней диагностики данной патологии у детей.

Задачи исследования:

1.Изучить особенности генеалогического и перинатального анамнеза у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца.

2.Установить частоту и характер семейных проявлений фенотипических признаков синдрома дисплазии соединительной ткани в поколениях.

3.Изучить особенности показателей физического развития у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца и их родителей.

4.Установить характер ассоциированной патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца у родственников I,II,III степени родства.

5.Определить диагностическое значение уровня аутоантител к коллагенам I, II, III, IV,V типов у детей, имеющих признаки синдрома дисплазии соединительной ткани сердца.

Впервые проведена сравнительная оценка частоты встречаемости фенотипических признаков среди родственников в трех поколениях при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей 3-16лет.

Впервые установлены особенности антропометрических показателей у детей и родителей в семьях с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца.

Представлены сведения о характере хронической патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца г. Ставрополя. Установлена высокая частота и широкий спектр патологии костно-мышечной системы у детей синдромом дисплазии соединительной ткани сердца и их родственников I, II, III степени родства.

Впервые определенно диагностическое значение уровня аутоантител к коллагену I,II,III,IV, V типов у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца в Ставропольском крае.

Практическая значимость работы. Установлена высокая частота встречаемости семейных вариантов СДСТ, что указывает на необходимость комплексного обследования детей при наличии родственников с признаками дисплазии соединительной ткани. Определен высокий риск наследования дисплазии соединительной ткани, болезней сердечно-сосудистой системы, что необходимо учитывать при наблюдении за детьми из данных семей с целью проведения своевременных профилактических мероприятий.

Полученные сведения об особенностях течения перинатального, неонатального периода детей с СДСТС 3-16 лет в г. Ставрополе позволят выделить группу риска для проведения превентивных мероприятий по предотвращению развития СДСТ, а также определить тактику диспансерного наблюдения.

Данные о частоте и характере хронической патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца позволят разработать мероприятия по ранней профилактике, прежде всего, заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Совокупность антропометрических и фенотипических данных у детей с СДСТС и их родителей может быть положена в основу скрининга с целью ранней диагностики признаков дисплазии соединительной ткани сердца, верификации врожденных пороков развития. Своевременная диагностика СДСТС у детей будет способствовать адекватному проведению лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий.

Определение титра аутоантител к коллагену I,II,III,IV, V типов при синдроме дисплазии соединительной ткани у детей позволит дать представление о тяжести СДСТС и провести лечебные мероприятия, направленные на их устранение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Характеристика генеалогического и перинатального анамнеза у детей 3-16 лет с СДСТС.

2.Особенности фенотипических признаков у детей с СДСТС и родственников I,II,III степени родства.

3.Сравнительная характеристика физического развития у детей с СДСТС и их родителей.

4. Характер ассоциированной патологии в семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца.

5.Уровень аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов у детей, имеющих признаки синдрома дисплазии соединительной ткани сердца.

Теоретические положения и практические рекомендации используются в программе обучения студентов 4,5,6 курсов, клинических ординаторов, аспирантов на кафедре пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы состоялась на межкафедральной конференции кафедр пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, детских болезней № 1, детских инфекционных болезней с эпидемиологией Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011).

Диссертационное исследование выполнено на кафедре пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 15 «Педиатрия и детская хирургия». Номер государственной регистрации 01200403589.

Контрольную группу составили 29 детей в возрасте 3-16 лет, имеющие стигм дизэмбриогенеза не более 3, на ЭХОКГ у них не диагностированы малые аномалии сердца, а также 60 их родственников (Ягода А.В., Гладких Н.Н., 2004).

Всего обследовано 379 человек:85 детей (61 пробанд, 24 сибса) в возрасте 3-16 лет, имеющих малые аномалии сердца, родственникиI степени (125 человек), IIстепени (172 человека),III степени (21 человек) родства. Из которых родители составили 96 человек, дедушки и бабушки – 141человек,тети и дяди пробанда – 31 человек, двоюродные братья и сестры пробанда – 21 человек.

Критерии включения: наличие эхокардиографически верифицированного ПМК, АРХ, или их сочетания (ПМК+АРХ); отсутствие острых заболеваний внутренних органов. Критерии исключения: наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и другие); заболевания сердца, приводящие к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры (как потенциальные причины вторичного ПМК); приобретенные деформации опорно-двигательного аппарата; травмы органов опоры и движения в течение последних 2-х лет, сопровождающиеся нарушением целостности костной ткани.

Обследованы дети трех возрастных групп: первая – 30 детей в возрасте 3 - 7 лет, вторая – 31 ребенок 8-11 лет, третья – 24 подростка 12-16 лет, мальчиков было 50, девочек – 35. Контрольную группу составили 29 детей в возрасте 3-16 лет, имеющих стигм дизэмбриогенезане более 3, на ЭХОКГ у них не диагностированы малые аномалии сердца, а также 60 их родственников.

Клинический осмотр детей проводили традиционными методами (осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация), антропометрические исследование, а также подробное описание фенотипа. Наличие сопутствующей патологии выявляли с помощью осмотра узких специалистов (невропатолога, ортопеда, окулиста, оториноларинголога). Всем детям были проведены инструментальные исследования (ЭКГ, ЭХОКГ, ЭЭГ, КИГ, УЗИ внутренних органов), и определенно значение уровня аутоантител человека к коллагену I,II,III,IV,V типов в плазме крови.

Оценка состояния здоровья родителей и родственников пробанда базировалась на опросе и анкетировании родителей, а также клиническом осмотре. Проводили регистрацию перенесенных и сопутствующих заболеваний у родственников пробанда и выкопировку данных из медицинской документации.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программ MicrosoftExcel, Biostat. Для статистической оценки результатов нами использовались методы вариационной статистики путем расчета среднего арифметического значения (M), среднеквадратического отклонения (s) и ошибки средней арифметической величины (m). Для оценки межгрупповых различий использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Для определения доверительных границ долей (процентов) использовался метод углового преобразования Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05, что является общепринятым при проведение медицинских научных исследований. Для оценки достоверности различий показателей пользовались критерием Пирсона (χ-квадрат).

Исследование показало наличие признаков СДСТ у родственников всех трех степеней родства. Семейное накопление признаков дисплазии соединительной ткани в семьях составил 73,8% (280 родственников из 379). Наиболее высока частота встречаемости признаков СДСТ среди родственников I степени родства (табл.1).

У родителей признаки дисплазии соединительной ткани встречались в 80,2%, у матерей в 93,4%, у отцов – в 57,1% случаев (провести обследование у 30% отцов не предоставлялось возможным), что позволяет в большинстве случаев предположить наследственный характер соединительнотканной дисплазии с превалированием так называемого «материнского эффекта».

Таблица 1

При оценке частоты встречаемости СДСТС, в семьях было установлено, что из 61 обследуемой семьи в 60 семьях у родственников I степени родства выявлены малые аномалии развития сердца (табл. 2).

Таблица 2

Встречаемость МАРС в семьях

Семейные случаи	Количество семей
	Абс.	%
Мать-пробанд	22	36,1
Мать-отец-пробанд	9	14,7
Мать-отец-пробанд-сибс	10	16,4
Мать-сибс-пробанд	15	24,6
Отец-пробанд	2	3,3
Отец-ребенок-сибс	2	3,3
Нет признаков СДСТ у обоих родителей	1	1,6

Обследование семей показало, что проявления признаков СДСТС только по материнской линии встречалось в 37 семьях (60,6%), по отцовской – в 4 семьях (6,5%). Кроме пробанда в 44,2% (27 семей) сибсы имели МАРС. В 19 семьях (31,1%) признаки дисплазии соединительной ткани сердца, выявлены у обоих родителей, причем в этих семьях имели место случаи отец-мать-пробанд-сибс – 16,4% (10 семей).

Линия отец-мать-сын составляли 11,4% (7семей), отец-мать-дочь – 3,2% (2 семьи). В этих семьях среди пробандов чаще встречались мальчики (68,4%). Линии «родители-дети», имеющие МАРС выявлены в 41 семье (67,2%). Наиболее часто встречались случаи «мать-пробанд» – 36% (22 семьи), «мать-пробанд-сибс» – в 24,6% (15 семей), «отец-пробанд», «отец-пробанд-сибс» встречались по 2 семьи (3,3%). При анализе частоты корреляции по ЭХОКГ в случае «родители-дети» получены значения коэффициента корреляции «мать-пробанд» – r=0,52 (n=31, p≤0,05), «мать-сын» – r=0,25 (n=13, p≤0,05), «мать-дочь» – r=0,603 (n=8, p≤0,05).

Высока встречаемость СДСТ и у родственников II, III степени родства (табл. 3).

Таблица 3

Частота встречаемости признаков дисплазии соединительной ткани у бабушек и дедушек составляет 60,9%, у сестер и братьев родителей – 58,1%, у двоюродных братьев и сестер пробанда - 66,6%. Обращает на себя внимания высокий процент СДСТ у тетей пробанда (80%) и двоюродных братьев (61,5%) и сестер(75%).

В 78,6% (48 семей) признаки СДСТ встречались у родственников II, III степени родства. Наиболее часто нами выявлена передача признаков от бабушки к матери и пробанду – 18 семей (29,5%) (табл. 4).

В 10 семьях кроме матери проявления признаков дисплазии диагностированы у тети и/или дяди, в 4-х семьях – у двоюродных братьев и сестер пробанда, что предполагает горизонтальную передачу симптомов СДСТ. В 3,2% случаев СДСТ наблюдается среди родственников пробанда, как у родителей, так и бабушек и дедушек с обеих сторон.

Таблица 4

Семейное накопление признаков в поколениях по линии бабушка-мать

Семейные случаи	Количество
	Абс.	%
Бабушка-мать-сын	4	6,5
Бабушка-мать-дочь	2	3,2
Бабушка-мать-сын-сын	2	3,2
Бабушка-тетя-мама-сын	2	3,2
бабушка-дядя-мать-сын	1	1,6
Бабушка-дядя-мать-дочь	1	1,6
Бабушка-тетя-дядя-мать-сын-дочь	2	3,2
Бабушка-тетя-дв.брат-дв.брат-мать-дочь-дочь	2	3,2
Бабушка-тетя-дв.сестра-дв.сестра-мать-сын-сын	2	3,2

В 19,7% (12 семей) встречается передача признаков от деда к родственникам. В 6,5% от деда к отцу и пробанду, в 13,1% от деда к матери и пробанду (табл.5).

Таблица 5

Семейное накопление признаков в поколении по линии дедушки

Семейные пары	Количество
	Абс.	%
Дед-мать-сын	4	6,5
Дед-отец-дочь	1	1,6
Дед-отец-сын	1	1,6
Дед-мать-дочь-дочь	2	3,2
Дед-дядя-отец-сын-дочь	2	3,2
Дед-тетя-мать-дочь-дв.брат	1	1,6
Дед-тетя-мать-сын-дв.сестра	1	1,6

Проанализированы сведения из анамнеза 61 семьи, имеющих детей с малыми аномалиями в сердце. Акушерский анамнез был отягощен у 18% матерей обследуемых нами детей и 6,9% детей контрольной группы. Патологическое течение беременности наблюдалось у 73,7% матерей детей с СДСТС (основной группы), что в 2 раза чаще, чем у матерей детей контрольной группы. Течение беременности у каждой второй женщины основной группы осложнилось гестозом на ранних сроках беременности, каждая четвертая перенесла угрозу выкидыша до 12 недель.

Отеки беременных, повышение артериального давления, протеинурия встречались у 26,2% матерей обследуемых детей (p<0,05), гестационный пиелонефрит наблюдался у 16,4% женщин, у 16,4% беременных была диагностирована анемия беременных. Обострение хронической патологии во время беременности наблюдалось у 45,7% женщин основной и 13,7% контрольной группы (p<0,05). У 81,9% женщин, обследуемой группы регистрировались ОРВИ (p<0,05).

Патология в родах имела место у 57,3% матерей детей СДСТС и 34,4% детей контрольной группы (p>0,05).При рождении, подавляющему большинству детей с СДСТС дана оценка по шкале Апгар на 1 мин. – 7,55±0,09, на 5 мин. – 8,5±0,09 балла. Недоношенными на сроке гестации34-37 недель среди них родились 19,7% детей.

С признаками асфиксии родилось 14,7 % новорожденных основной и 6,8% контрольной группы. Обвитие пуповины вокруг шеи отмечалось в 36,1% и 34,5% случаев соответственно (p>0,05). С задержкой внутриутробного развития родились 29,5% детей с СДСТС(χ²=4,4,p<0,05), с признаками морфофункциональной незрелости– 22,9 % новорожденных (χ²=3,9, p<0,05).Затяжная желтуха новорожденных зафиксирована у 16,3 и 6,8% детей соответственно. Полученные данные, возможно, указывают на замедленные процессы адаптации у детей с малыми аномалиями сердца в неонатальном периоде.

Состояние здоровья новорожденных с СДСТС значительно уступает детям контрольной группы. В группе детей с СДСТС в сравнении с контрольной, достоверно чаще встречалась такая патология, как варусные стопы (p<0,05),врожденная кривошея (p<0,05), дисплазия тазобедренных суставов(p<0,05),короткая уздечка языка (p<0,01).

Для оценки физического развития обследовано 85 детей (61 пробанд и 24 сибса) и их 77 родственников I степени родства (57 матерей, 20 отцов) с эхокардиографическими признаками пролапса митрального клапана и/или аномально расположенными хордами.

Астенический тип конституции у детей СДСТС определялся в 76,5% случаев. В то время как у детей контрольной группы астенический тип определялся 31,3% (р>0,05).Гармоничным развитием было 41,2% (35 человек) детей с СДСТС, среди детей контрольной группы – 68,9 % (20 человек) (р>0,05). Дисгармоничность массово-ростовых показателей была выявлена 50 детей с СДСТС (58,8%) и у 9 детей (31,1%) контрольной группы (р>0,05).Причем дефицит массы тела определен у 34,1% детей СДСТС, высокий рост наблюдался у 37,6% детей. Массо-ростовой коэффициент (индекс Кетле) имел средние значения у 37,6% детей с СДСТС. Снижение индекса Кетле отмечено у 51,7% детей основной группы и 17,3% детей контрольной группы (р<0,05).Повышение индекса определялось у 10,6% детей с СДСТС и у 27,5% детей контрольной группы (р<0,05). Отношение массы тела к длине показывает индекс Варги. Умеренное снижение индекса определялось у 49,4% детей основной группы и 20,7% контрольной ( р<0,05). Выраженный дефицит массы тела регистрировался у 16,5% детей с СДСТС и не определяется у детей контрольной группы (р<0,05).

Пропорциональные особенности тела у детей с СДСТС определяли с помощью индекса Вервека. Преобладание линейного роста отмечается у 28,2% детей с СДСТС и у 13,8% детей контрольной группы. Высокий рост отмечен у 12,9% детей основной группы. Умеренное отставание в росте среди детей выявлено в 16,5% и 17,2% соответственно (табл. 6).

Таблица 6

Показатели индекса Коуля ниже 90 указывают на дефицит массы тела и определись у 32,9% детей СДСТС и 6,9% детей контрольной группы(р<0,05). Избыток массы тела (показатели 110-120) наблюдался у 5,9% и 24,1% детей соответственно (р<0,05). Превалирование размаха рук над длиной тела отмечено у 26,6% детей, размах рук на рост превышал в среднем на 2 см.

Превышение размеров рук над длиной тела более чем на 5 см определялось у 9,7% детей, показатель менее 5 см зафиксирован у 32,3% детей. Среднее значение соотношение размах рук/длина тела у детей с СДСТС1,22±0,03, у детей контрольной группы – 1,01±0,02 (р>0,05).Положительный тест запястья был определен у 15,2% детей с СДСТС, положительный тест большого пальца у 29,5% (р<0,05).Соотношение окружности запястья на длину 2 пальца меньше, чем у обследуемых детей контрольной группы (р>0,05).

Таким образом, физическое развитие детей с СДСТС характеризовалось высокой частотой дисгармоничности, в большинстве случаев за счет дефицита массы тела.

Аналогичные показатели физического развития регистрировались и у родственников основной группы детей. У родителей детей с СДСТС астенический тип конституции определялся в 67,5%, у родителей контрольной группы – в 38,7% (р<0,05). Родители детей с СДСТС имели достоверно более низкие средние показатели массы тела, индекса Кетле, площади поверхности и массы тела по сравнению с родителями детей контрольной группы (р<0,05). Дефицит массы тела отмечен у 29,8% родителей детей с СДСТС (рис.1). Следует отметить, что у детей с СДСТС и их родителей имеют место достоверно низкие показатели индекса массы тела по сравнению с контрольной группой.

Рис. 1. Распределение индекса Кетле у родителей и детей СДСТС
Сопоставление данных антропометрических параметров у детей и их родителей выявили закономерность встречаемости аналогичных показателей в одной семье, в частности в случае «родители-дети».

Среднее количество стигм у детей основной группы составило 9,6± 0,3, причем в возрасте 3-6 лет – 7,9± 0,4, 7-11 лет –10,9±0,4,в 12-16 лет – 10,2±0,3. У родственников II поколения среднее количество стигм составило 8,4±0,3, III поколения – 3,1±0,1. Отмечалось достоверное нарастание числа стигм дизэмбриогенеза у детей основной группы по сравнению с их родственникамиII(p<0,005) и IIIпоколения (p<0,002).

При оценке фенотипа у детей с СДСТС чаще чем в группе контроля выявлены такие стигмы дизэмбриогенеза, как низкий рост волос (р<0,05), ямка на подбородке (р<0,05), гипертелоризм глаз (р<0,05), голубые склеры (р<0,05),высокое небо (р<0,001), готическое небо (р<0,05), третий тип мочки уха (р<0,05), воронкообразная грудная клетка (р<0,05), крыловидные лопатки (р<0,001), плоскостопие, грыжи (р<0,05).

Висцеральные микроаномалии диагностированы у 28,2% детей с СДСТС. Наиболее часто встречались врожденные нарушения развития желчного пузыря – у 15,3% детей, пороки развития почек и мочевыводящей системы – у 8,2%.

У ближайших родственников детей с СДСТС выявлены идентичные стигмы дизэмбриогенеза. Фенотип у них достоверно чаще формировали высокое небо (р<0,001), третий тип мочки уха(р<0,001), воронкообразная грудная клетка (р<0,05), крыловидные лопатки (р<0,001), варикозное расширение вен, грыжи (р<0,05).У родственников II степени родства (бабушки, дедушки) стигмы дизэмбриогенеза были выявлены при сочетании объективного осмотра и анамнестических данных и представлены такими, как ранняя седина волос, синофриз, высокое небо, раннее выпадение зубов, сандалевидная щель, двузубец стопы, II палец на стопе больше I.

У родственников I степени родства (родители) наблюдались аномалии развития желчного пузыря и желчевыводящих протоков (14,6%), аномалии почек и мочевыводящей системы (13,5%), аномалии толстого кишечника (8,3%).Врожденные нарушения развития почек и мочевыводящей системы у родственников II степени (бабушки, дедушки) встречались в 14,1% случаев. Они диагностированы у 9,6% тетей и дядей детей с СДСТС, аномалии развития желчного пузыря и желчевыводящих путей у 4,9% и 6,4% пациентов, аномалии толстого кишечника – у 6,9% и 3,2%соответственно.

Одним из основных манифестирующих признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани является синдром гипермобильности суставов (СГС). У детей 3-6 лет легкий СГС (3-4 балла по P. Beighton) отмечен в 40%, выраженный (5-8 баллов) –в 47,6% и генерализованный (9 баллов) –в 13,4% случаев. В возрастной группе 7-11 лет легкий СГС выявили у 9,7% детей, выраженный – у 87,1%. генерализованный 3,2%. У детей 12-16 лет верифицировали легкий и выраженный СГС в 20,8% и 70,8% случаев соответственно, генерализованный -8,4%. Значительное число детей с легким СГС в возрастной группе 3-6 лет может быть связано с явлением физиологической гипермобильности. СГС в случае«ребенок-родители» выявлен во всех случаях.

Градация выраженности СГС у родителей: легкая степень – в 27,9% случаев и выраженная– в72,1%. Выявлена корреляционная связь выраженности СГС у детей и родителей (r =+0,40, p< 0,05). Установлена прямая корреляционная связь между количеством стигм и степенью гипермобильности суставов (r =+0,45, p<0,05). Обследование сибсов и родителей, продемонстрировало факт наследования синдрома гипермобильности суставов преимущественно по материнской линии, причем выявлена более высокая частота признака в детской популяции по сравнению с взрослыми (22,1% против 5-10%).

Некоторые исследователи рассматривают астенический тип конституции как один из важных фенотипических признаков СДСТ. Прямая корреляционная связь выявлена также между астеническим типом конституции и гипермобильностью суставов (r =0,43, p< 0,0001).

Таким образом, анализ фенотипических признаков у родственников пробанда, показал сходство внешнего фенотипа у детей и их родителей.

При изучении уровня заболеваемости у 85 детей(61пробанд и 24 сибса)выявлено 35 нозологических единиц болезни. На одного ребенка в среднем приходилось 3,6 хронических заболевания, причем с возрастом уровень заболеваемости повышался. Наиболее высокий уровень заболеваемости приходится на болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани – 81,1%, второе ранговое место занимала патология нервной системы – 68,2%, патология желудочно-кишечного тракта составляла 61,1% (рис. 2).


Рис.2. Структура сопутствующей патологии у детей
Патология опорно-двигательного аппарата у детей с малыми аномалиями сердца в основном представлена нарушением осанки – 30,5%, нестабильностью ШОП – 11,8%, юношеским остеохондрозом – 4,7%, сколиозом – 11,7%, плоскостопием, плосковальгусными стопами – 15,3% (p< 0,05), что в 2 раза чаще, чем у детей контрольной группы.

Болезни и функциональные расстройства нервной системы занимали II ранговое место в сопутствующей патологии среди детей с СДСТС, они встречались в 4 раза чаще, чем у детей контрольной группы и представлены, в первую, очередь церебрастеническим синдромом, который диагностирован у 18,8% у детей с СДСТС и у 6,9% детей контрольной группы, внутричерепной гипертензией в 17,6% и 3,4% соответственно.

Среди заболеваний органов пищеварения наиболее часто выявлены контурная деформация желчного пузыря (8,1%), перетяжка в желчном пузыре (7,1%), долихосигма (4,7%), язвенная болезнь желудка (3,5%), которые встречались только у детей с малыми аномалиями сердца. Дисфункция билиарного тракта диагностировалась в 23,5%,что в 7 раз выше, чем у детей контрольной группы (p< 0,05). Хронические гастрит и гастродуоденит встречался с одинаковой частотой в обеих группах.

Патология мочевыделительной системы в основной группе представлена дисметаболической нефропатией, которая диагностировалась в 21,1%, что в 2 раза чаще, чем у детей контрольной группы. Достоверно чаще у детей с СДСТС выявлены аномалии почек(3,5%), стеноз уретры, пиелоэктазия (4,7%),нейрогенный мочевой пузырь (3,5%) (p< 0,05).

Отмечена достаточно высокая частота встречаемости грыж у детей с МАРС. В основном они представлены пупочными грыжами – 72,7% (10детей), по 1 случаю, спинномозговая грыжа и паховая, в то время как у детей контрольной группы данная патология не обнаружена.

При анализе структуры заболеваний в семьях детей с СДСТС установлено, что в 78,6% семей родственники имеют аналогичную патологию. В семьях пробанда была выявлена отягощенность по хронической патологии желудочно-кишечного тракта, заболеваниям костно-мышечной и сердечно-сосудистой системы (рис.3).

Патология, обусловленная дисплазией соединительной ткани, встречается в 78,6% семей. Наиболее часто регистрировалось варикозное расширение вен, геморрой, грыжи, плоскостопие, ранний остеохондроз (p<0,05). В 18% случаев грыжи различной локализации встречались в одной семье в нескольких поколениях. Причем наличие грыжи в 3-х поколениях выявлено у 4,9% семей, в 2-х поколениях – у 13,1%. В одной семье имело место передача признака через поколение.

Ведущее место у родственников I степени родства (родители) заняли болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани. По материнской линии наиболее часто встречались нарушения осанки (21,9% против 9,2% по сравнению с отцовской), нестабильность ШОП (9,3% против 5,2%), сколиозы (6,2% против 4,2%). Патология суставов регистрировались только по материнской линии, а плоскостопие преобладало по отцовской. Варикозное расширение вен у членов одной семьи диагностировано в 13,1% случаев. В 3-х поколениях это заболевание обнаружено в одной семье – 1,6% (бабушка-мать-внук), в 2-х (8,2%) бабушка-мать, в 3,3% семей – бабушка-тетя-мать.

Болезни органов пищеварения регистрировались в 62,5%. Наиболее часто встречались хронический гастрит, гастродуоденит и дисфункция билиарного тракта. По материнской линии у родственников детей СДСТС преобладали хронический холецистит, билиарная дисфункция, а по отцовской - язвенная болезнь, колиты. На третьем месте находилась патология сердечно-сосудистой системы: нарушение ритма – 16,6%, гипотония – 25%, гипертоническая болезнь – 22,7%, ИБС (стенокардия) – 17,4%, инфаркт миокарда – 10,6. Вместе с тем у родственников детей, не имеющих МАРС, заболевания ССС, костно-мышечной системы и соединительной ткани, пороки развития внутренних органов встречались достоверно реже (p< 0,05).

Уровень аутоантител к коллагену I-Vтипов определен у 61 ребенка в возрасте 3-16 лет, имеющих МАРС. В качестве контроля использовали сыворотку крови 29 детей, не имеющих МАРС. Уровень аутоантител к коллагену у 37,7% детей с СДСТС соответствовал показателям детей контрольной группы. У 5% детей, обследуемой группы, аутоантитела к коллагену были ниже контрольных данных. В 57,3% случаев был выявлен высокий уровень ААТ к различным типам коллагена.

Анализ уровня аутоантител показал, увеличенную по сравнению с показателями здоровых лиц, концентрацию в плазме ААТ к коллагенам I типа у 31,1% детей с СДСТ (χ²=5,9, р< 0,05),II типа у 27,9% (χ²=4,2, р<0,05) , III типа -13,1% (р>0,05), IV типа- 6,5% (р>0,05), V типа у 8,3% детей (р>0,05). У детей с признаками дисплазии соединительной ткани имеет место тенденция к увеличению концентрации аутоантител к коллагену всех типов. Однако достоверно высокие показатели (табл.7) нами определены для ААТ к коллагенам I и II типов (р<0,05).

Таблица 7

Уровень аутоантител к коллагену I,II,III,IV,V типов у детей

Обследуемая группа	Содержание ААТ к коллагену( мкг/мл)
	I типа	II типа	III типа	IV типа	V типа
Дети с СДСТ	5,0 ±0,6*	3,9±0,5*	2,5±0,2	3,2±0,4	8,4±1,6
Контрольная группа	2,6±0,3	1,9±0,4	2,1±0,2	2,9±0,3	8,1±1,2

Примечание : * р≤0,05

Уровень аутоантител к коллагенам у родителей детей СДСТС позволил установить более высокие средние показатели уровня аутоантител к коллагенам в сыворотки крови по сравнению с контрольной группой (табл.8).

Таблица 8

Уровень аутоантител к коллагену I, II, III, IV,V типов у родителей детей СДСТС

Обследуемая группа	Содержание ААТ к коллагену( мкг/мл)
	I типа	II типа	III типа	IV типа	V типа
Родители детей с СДСТ	6,4 ±0,3*	4,2±0,2*	6,8±0,5	2,3±0,2	10,5±0,9
Контрольная группа	3,1±0,3	2,2±0,4	6,3±0,3	2,2±0,2	9,9±0,6

Достоверное увеличение уровня ААТ у родителей также определяется к коллагенам I и II типов. Увеличенные значения уровня аутоантител у родителей ко всем типам коллагена указывает на более выраженные изменения в метаболизме соединительной ткани.

Таким образом, анализ уровня концентрации аутоантител к коллагенам I-V типов у детей показал, увеличенную по сравнению с показателями здоровых лиц, концентрацию в плазме ААТ к коллагенам. Диагностически значимый уровень аутоантител получен к коллагену I и II типов Повышенный уровень аутоантител к коллагенам у родителей, вероятно, лежит в основе наследственной предрасположенности к формированию СДСТ у последующего поколения.
ВЫВОДЫ

1. Семейный характер соединительнотканной дисплазии определен в 78,6% случаев у ближайших родственников детей с малыми аномалиями развития сердца, частота их проявлений возрастает соответственно степени родства. У родственников пробанда имеет место сходство фенотипических признаков, что можно объяснить накоплением генетического материала в поколениях.

2.Признаки дисплазии соединительной ткани диагностированы у матерей в 93,4%, у отцов – в 57,1% случаев, что позволяет предположить наследственный характер соединительнотканной дисплазии, с превалированием так называемого «материнского эффекта». Малые аномалии развития сердца по линии родители-дети выявлены в 98% случаев.

3.Дети с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца имеют замедленные процессы адаптации в неонатальном периоде, задержку внутриутробного развития, признаки морфофункциональной незрелости и более низкую резистентность к острым респираторным вирусным инфекциям.

4. Установлено сходство особенностей антропометрических показателей у детей и их родственников. Отмечались достоверно более низкие средние показатели массы тела, индекса Кетле, Варги, Коуля, площади поверхности массы тела по сравнению с лицами контрольных групп, в 1,5 раза чаще определялся астенический тип конституции.

5. В семьях детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца у родственников пробанда диагностирована предрасположенность к наследованию заболеваний соединительной ткани, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем.

6. При синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей и их родственников установлено достоверное повышение уровня аутоантител к коллагену I, II типов по сравнению со здоровыми детьми и их родственниками.

1. Педиатрам, неонатологам и гинекологам необходимо осуществлять преемственность, что позволит выделить группу женщин, угрожаемых по рождению детей, склонных к развитию синдрома дисплазии соединительной ткани и определить тактику диспансерного наблюдения на первом году жизни.

2. Совокупность фенотипических данных и показателей физического развития, как у детей, так и их родственников следует использовать в качестве скрининга с целью ранней диагностики признаков дисплазии соединительной ткани при проведении диспансерного наблюдения.

3. С целью уточнения степени выраженности признаков дисплазии соединительной ткани у детей следует использовать определение уровня аутоантител к коллагену I, II типов в сыворотке крови.

1. 
   Стрельцова, Е.В. Семейный анамнез фенотипических признаков синдрома дисплазии соединительной ткани /Е.В. Стрельцова, А.С. Калмыкова //Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2011. – № 1. – С. 36 – 38.
   
2. 
   Пролапс митрального клапана как психосоматическая проблема /М.А.Попова, Е.В. Стрельцова, Ш.С-А. Дотдаева, И.В. Шатохина// XII итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов. – Ставрополь, 2004. – С. 229-230.
   
3. 
   Евсигнеева, Ю.В. Частота и структура клинических признаков соединительнотканных дисплазий в детском возрасте /Ю.В. Евсигнеева, Е.В. Стрельцова, А.А. Кузовкина //XII итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов. – Ставрополь, 2004. – С.434.
   
4. 
   Стрельцова, Е.В. Роль наследственности в формировании недифференцированного синдрома дисплазии /Е.В. Стрельцова// XII итоговая (межвузовская) научная конференция молодых ученых и студентов. – Ставрополь, 2004. – С.239-240.
   
5. 
   Генеалогический анализ в диагностике недифференцированной дисплазии соединительной ткани /А.С. Калмыкова, Е. В. Стрельцова, Н.Н. Гладких, А.В. Ягода //Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования: сб. науч. тр. /СтГМА. – Ставрополь, 2005. – С. 381-385.
   
6. 
   Гладких, Н.Н. Малые аномалии сердца: наследование по материнской линии /Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, Е.В. Стрельцова// Материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 2005) /РостГМУ. – Ростов-на-Дону, 2005. – С. 49-50.
   
7. 
   Семейное обследование детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани /Е.В. Стрельцова, А.С. Калмыкова, А.В. Ягода, Н.Н. Гладких //Материалы Х съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» /Вопросы современной педиатрии. – 2005. – Т. 4 (прил. 1). – С. 506.
   
8. 
   Фенотип детей с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца, роль наследственности в его формировании /А.С. Калмыкова, Е.В. Стрельцова, Р.В. Ступин, Н.П. Пацева, М.Д. Дзангиев, О.Г.Якубовская //Материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 2006). – Изд. Ростов – на - Дону: РостГМУ, 2006 . – С. 146-147.
   

ААТ – аутоантитела к коллагену

АД – артериальное давление

АРХ – аномально расположенная хорда

ВПР – врожденные пороки развития

ВСД – вегето- сосудистая дистония

ВЧГ – внутричерепная гипертензия

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИМТ – индекс массы тела

МАРС – малые аномалии развития сердца

МКБ – международная классификация болезней

МЦД – минимальная церебральная дисфункция

ПМК – пролапс митрального клапана

СГС – синдром гипермобильности суставов

СДСТ – синдром дисплазии соединительной ткани

ССС – сердечно – сосудистая система

СТ – соединительная ткань

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография